智利天主教大学在medrxiv上发表了一项研究，是关于很多人关心的一个问题——灭活疫苗的第四针效果。
一
这次智利使用的疫苗是CoronaVac（科兴疫苗），之前中山大学有做过BBIBP（国药疫苗）的第四针研究，结果我之前写过，简单重复一下：
第一，四针疫苗是安全的，所有不良反应出现的概率大概是18%，主要是皮肤瘙痒、头晕、疹子之类的，但出现概率都不超过5.3%；
第二，第四针疫苗可以恢复减弱的免疫反应；
第三，重点来了，面对Omicron，第四针诱导的靶向RBD的中和抗体峰值低于第三针，而虽然还有一些靶向NTD的抗体，但是由于Omicron在NTD区域也有大量突变，因此这些抗体也无法弥补Omicron突变造成的中和活性下降。
这项研究表明，免疫反应并不能无休止地提高，在反复接种某种疫苗后，会抑制集中在某一个亚基的免疫反应以及向其他亚基的免疫反应转移。而将来的疫苗应当具有更多不同抗原表位，可以诱导针对不同变异体的中和抗体。
说得再简单一点就是，三针BBIBP（国药疫苗）可能是极限了。
二
再看看智利天主教大学这次的研究。
简单来说，这项研究的结果和中山大学的交叉印证。
智利的研究人员使用了多种方法检测体液应答（抗体），包括替代病毒中和试验（sVNT）、常规病毒中和试验（cVNT）和假病毒中和试验（pVNT），并设置了6个检测时间点，分别是：
-T1：接种前
-T2：第二针接种后3周
-T3：第三针接种前（第二针接种后20周）
-T4：第三针接种后4周
-T5：第四针接种前（第三针接种后24周）
-T6：第四针接种后4周
直接说结论：
第一，第四针接种增强了对原始毒株的中和水平，恢复到接近第三针的峰值。sVNT的GMT在T2是，T3是53，T4是，T5是，T6是；
第二，第四针接种对于Omicron的中和水平仍然很低。T4是2.5，T6是3.7。使用pVNT测量（ID80），对原始毒株的T6是，对Omicron的T6是38；
第三，第四针有助于维持较强的特异性CD4+T细胞免疫应答。当用来源于原始毒株或Omicron的S蛋白肽刺激时，分离出来的PMBC（外周血单个核细胞）显示出相同的特异性CD4+T细胞活化以及IFN-γ产生，不过没有发现CD8+T细胞的显著提高。
三
目前一种假说是，新冠疫苗预防重症和死亡的重要机制是诱导长效T细胞反应，而不仅是中和抗体。这可能可以解释目前在一些真实世界研究当中（例如中国香港BA.2疫情），三针灭活疫苗虽然预防感染的保护力很低，但是仍然能有效预防重症和死亡。
但是从另外一方面说，疫苗的首要任务应当是预防感染，而不是限于预防重症和死亡。因此研发新疫苗对我们的疫情防控仍然十分重要，研发的方向包括多价疫苗、泛冠状病毒疫苗和鼻喷疫苗等，至少也是应当含有Omicron抗原成分的疫苗。
以上这些研究表明，考虑到对Omicron的中和水平，目前的灭活疫苗已不太可能作为后续的加强针使用，而使用灭活的Omicron疫苗加强接种效果如何，仍然需要更多的研究数据。