作者：北重楼来自：蒲公英
.09.29，CFDA发布了对天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司跟踪检查通报，检查时间是在年7月25-28日,具体缺陷如下：
一、在小容量注射剂最终灭菌生产线生产非最终灭菌产品。 （一）年该企业申请GMP认证的三、四车间均为非激素类小容量注射剂（最终灭菌产品）生产车间，申请认证的生产品种为利巴韦林注射液等F0值大于8的最终灭菌产品，并不包括胞磷胆碱钠注射液。其四车间按最终灭菌小容量注射剂车间设计，洗瓶在D级区，配制、过滤在C级区，灌封区域采用C+A级的洁净级别控制。 （二）该企业胞磷胆碱钠注射液为流通蒸汽℃灭菌15min的产品，属于非最终灭菌小容量注射剂。年至今该企业在小容量注射剂四车间生产该产品16批，目前除批库存支，其余批号已全部销售。 （三）该企业在人员培训、厂房设计、环境监测、无菌保证等方面均未按非最终灭菌产品的要求进行管理。
GMP（版）无菌药品附录第十一章61条明确如下“无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。”最终灭菌与非最终灭菌是以无菌保证水平不得高于10-6划分，流通蒸汽灭菌明确不属于最终灭菌，只能说这个企业担子挺肥的，非最终灭菌产品在最终灭菌产品车间生产，而且该产品未在认证的车间产品范围内，都属于严重缺陷。此外由于在该企业在年认证的三、四车间，申请认证的生产品种不包括胞磷胆碱钠注射液，之后该产品却在四车间生产，是否该公司对车间新增生产品种或者说品种转移生产地址未按变更控制程序进行评估管理；变更程序是新版GMP亮点之一，对于企业产品质量保证是至关重要的一个手段。
二、未按实际生产批量进行胞磷胆碱钠注射液工艺验证，实际生产操作与工艺规程存在不一致。 （一）胞磷胆碱钠注射液工艺规程显示该品种有30万ml、50万ml、80万ml、万ml、万ml、万ml、万ml、万ml等8个批量，企业只进行了万ml、万ml批量各一批的工艺验证（验证编号：V-T-04-C18）。实际生产的万ml和万ml批量未进行工艺验证，且该两个批量不在工艺规程中。 （二）抽查批量万ml批号为43031的批生产记录，搅拌方式与工艺规程不一致。
俺们有个疑惑，一个品种搞了8个批量，是不是夸张了点，而且验证了两个批量其中一个还不在工艺规程内，也是醉了，好歹验证最小批量或者最大批量呀， GMP（版）确认与验证附录中“第21条采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
第22条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
第24条企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。”
第2小点中“搅拌方式与工艺规程不一致”不知道是否指搅拌时间还是搅拌转速，亦或者其他意思，GMP（版）“第条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。”简单说来就是工艺规程、批记录、工艺验证方案报告、注册工艺四者应该一致。其中注册工艺是标准，工艺规程是根据注册工艺起草，并经过工艺验证确认的，批记录是根据工艺规程起草的。
三、存在修改系统时间、删除数据等数据可靠性问题。 （一）该企业2台岛津（SPD-10AVP）高效液相色谱仪工作站实验日志中出现修改实验时间的现象。 1、克林霉素注射液（批号：43051）对照品图谱“305-对1.org”的文件创建时间为年5月19日，修改时间为年3月5日。 2、法莫替丁注射液中间产品（批号:42021-1、42021-2）图谱文件创建时间为年2月2日，不符合实际情况。 （二）高效液相色谱仪（SPD-10AVP型，设备编号：4-01单机）的工作站实验日志显示年1月30日至31日有利巴韦林注射液中间产品（批号不详）10针样品的进样操作，但计算机中无相关图谱文件，未记录删除该数据的原因。 （三）红外分光光度计WQF-型1台、岛津高效液相色谱仪SPD-20A型1台、SPD-10AVP型2台工作站无密码管理及权限设置功能。
数据可靠性问题从欧美药监部门检查开始风行，自年12月1日计算机化系统附录生效，可以说已成为CFDA的利器，特别是实验室电子数据已经是一个重灾区，对于数据可靠性，从英国发布第一个数据完整性指南开始，FDA、欧盟、PDA、PIC/S、PDA、WHO等机构纷纷发布了一些相关指南，可谓是不说数据可靠性或者数据完整性就不能做好药似的。对于缺陷中的3个缺陷是历次国家局飞检中涉及的数据可靠性缺陷屡见不鲜，也是检查重点。不过对于第一个缺陷中的修改系统试验时间的两个问题描述，第1个问题是图谱文件创建时间和修改时间不一致，不知道大家是否有注意到凡是用电脑操作的电子文档都能通过鼠标右键点击文档属性可以看到文档的创建时间和修改时间等信息，要是不一致，是否也存在这个风险。比如检验报告单……
四、验证存在不足，具体如下： （一）规格为2ml:mg和1ml:mg的利巴韦林注射液同时在三、四两个车间生产，但规格为2ml:mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证，规格为1ml:mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。 （二）共线生产的清洁验证，未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全部生产品种中选择代表品种。残留量的检测方法学验证中，未做最低检测限验证。未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。 （三）未对位于杜甫巷厂区的两台高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。
1.对于一个产品在不同车间生产，只在其中一个车间做了工艺验证，怎么说都是不应该的，毕竟两个车间的人员、设备等还是会不一样，起码首次验证都是必须做的，而且最好都是连续三批；之后的再验证是否一定要进行应该可以通过风险评估来确定，假设两个车间的设备、人员等因素都一样，而且日常生产和年度质量回顾报告确认工艺未出现大的问题，或许可以考虑不需要每个车间都验证三批，可以用“3+1”即一个车间连续三批，另外一个车间只要1批的方式来完成。
2.第二个有关清洁验证的缺陷，有两个疑问，第一个“剂型最小”没明白，剂型还能分大小吗，是否是指剂量最小，至于第二个问题“未开展培养基模拟灌装后的清洁验证”，大家可以去看看：
3.对于计算机化系统验证这个是必须的，计算机化系统附录中很明确的，做的好不好是一回事，没有做就是不行，这是态度问题。
延伸阅读：
也议培养基灌装是否需要做清洁验证
培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗？
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